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贾桂芳课题组与合作者报道拟南芥RNA修饰m6A调控染色质沉默新机制

作者:     来源ï¼?nbsp;    发布日期:2021-03-26

近日,北京大学化学与分子工程学院贾桂芳课题组与英国约翰英纳斯中心Caroline Dean课题组合作,åœ?/span>Nature Communication杂志在线发表题为“R-loop resolution promotes co-transcriptional chromatin silencingâ€?/span>çš?/span>研究论文。此项研究揭示了RNA结合蛋白FCAåœ?/span>m6A修饰的正反馈作用下,通过共转å½?/span>RNA加工过程调节R环(R-Loop)的稳定æ€?/span>,并触发染色质沉默的新机åˆ?/span>ã€?/span>

基因如何在恰当的时间和组织器官中正确表达是现代生物学的核心问题,RNAä»?/span>导的染色质沉默在其中起到了关键作用。然è€?/span>å›?/span>于研究手段,到目前为止,人们对这一过程具体机制的了解还很有限。在模式植物拟南èŠ?/span>中,抑花åŸ?/span>å›?/span>FLC是研ç©?/span>RNA介导的染色质沉默的经典模型ã€?/span>FLC具有一簇天然反义转录本,称ä¸?/span>COOLAIR。在早先的研究中,人们发现一系列RNA结合蛋白(如FCAï¼?/span>FPAï¼?/span>FLK等)ï¼?/span>3â€?/span>末端加工因子(如FYï¼?/span>CstFs等)ï¼?/span>RNA剪接因子(如PRP8等)都促进了COOLAIR的近端聚腺苷酸化。而在COOLAIR的近端聚腺苷酸化过程中,一系列染色质修饰相关蛋白(å¦?/span>FLDï¼?/span>LDï¼?/span>SDG26等)被招募至FLC基因座位上,改变äº?/span>FLC基因座位上染色质的状态,降低äº?/span>FLC的表达,最终促进了拟南èŠ?/span>的成花转化ã€?/span>

另一方面,有研究显示RçŽ?/span>与某些染色质沉默的标志性修饰相关联,è€?/span>在之前的工作中,Caroline Dean课题组曾发现åœ?/span>FLC基因çš?/span>3â€?/span>端存在着ç”?/span>COOLAIR转录导致çš?/span>R环,单链DNA结合蛋白NDX可以稳定è¯?/span>R环的存在,并影响FLCå�?/span>COOLAIR的表达(Sun et al. 2013)ã€?/span>然而这一R环结构是否参ä¸?/span>RNAä»?/span>导的染色质沉默还有待进一步探索ã€?/span>

为此,该研究首先通过fcaä¸?/span>ndx突变体的遗传互作ï¼?/span>发现NDXå¯?/span>FLC基因的沉默作用依èµ?/span>FCAã€?/span>NDX稳定R环结构可以促è¿?/span>FCA蛋白与新ç”?/span>COOLAIR转录本的结合,并触发染色质修饰状态的改变。在此过程中ï¼?/span>FCA通过招募3â€?/span>末端加工因子FYï¼?/span>完成COOLAIR的近端聚腺苷酸化ï¼?/span>并促è¿?/span>R环结构的消解ã€?/span>

有趣的是,在å¯?/span>FCA相互作用蛋白的鉴定中,不仅发现了FYç­?/span>3â€?/span>末端加工因子,还发现äº?/span>m6A甲基转移酶复合物的组åˆ?/span>MTAã€?/span>MTB以及FIP37,且这种相互作用是不依赖RNAã€?/span>遗传分析显示ï¼?/span>MTA的缺失严重抑制了FCA的功能,导致FLCçš?/span>高表è¾?/span>及开花的推迟ã€?/span>FCA虽然不直接结å�?/span>m6A修饰,但体内体外实验均显示,m6A增强äº?/span>FCAå¯?/span>新生COOLAIR转录æœ?/span>的结合,并影响了FCA核内凝聚ä½?/span>相分ç¦?/span>的形æˆ?/span>ã€?/span>同时ï¼?/span>FCAå�?/span>通过相分离作ç”?/span>促进äº?/span>m6A修饰的生æˆ?/span>,形成了一个正反馈的循环ã€?/span>

进一步研究表明,åœ?/span>m6A修饰的调节下ï¼?/span>FCA通过共转å½?/span>RNA加工过程调节R环稳定性,对于其作用的新生RNA底物是一个普遍的机制。è€?/span>当转录本延伸受到局部染色质环境的影响,出现非规范的ï¼?/span>Non-canonical)聚腺苷酸化时,3â€?/span>末端加工因子便会招募一系列染色质修饰相关蛋白,导致该基因座位的染色质沉默,拟南芥的COOLAIR/FLC便属于这一情形ã€?/span>这项工作ä¸?/span>R环结构,RNA末端加工因子ï¼?/span>m6A修饰的动态相互作用并触发染色质沉默的机制提供了新的见解ã€?/span>

约翰英纳斯中å¿?/span>Caroline Dean课题组的è®?/span>éª?/span>瑶博å£?/span>ã€?/span>吴柘博士(现为南方科技大学生物ç³?/span>研究å‘?/span>ï¼?/span>,北京大学化学与分子工程学院贾桂芳课题组的段洪超博士为本文共同第一作者,贾桂芳研究员å’?/span>Caroline Dean教授为本文共同通讯作者,Caroline Dean课题组的方晓峰博士(现为清华大学生命科学学院研究员)对本文亦有贡献ã€?/span>该工作得到了国家自然科学基金å§?/span>ã€?/span>中国博士后科学基金会以及北京分子科学国家研究中心的资助ã€?/span>

全文链接ï¼?/span>//www.nature.com/articles/s41467-021-22083-6

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