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刘志博课题组报道水合电子介导的放疗激活前药策ç•?/h1>
作者:     来源ï¼?nbsp;    发布日期:2022-05-23

近日,北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博课题组在Journal of the American Chemical Society上发表题ä¸?/span>“Radiotherapy Reduces N-Oxides for Prodrug Activation in Tumorsâ€?/span>的研究论文ã€?/span>该研究发现,临床放疗剂量çš?/span>核辐å°?/span>能够在试管ã€?/span>活细胞和活体肿瘤ä¸?/span>将氮氧化物(N-oxideï¼?/span>高效还原为对应的三级芳香胺或芳香杂环化合ç‰?/span>ã€?/span>作者利用该反应,成åŠ?/span>实现了放疗驱动的肿瘤选择性氮氧化物前药激活ã€?/span>

å›?/span>1. 放疗射线还原氮氧化物实现肿瘤选择性前药激æ´?/span>

在临床中ï¼?/span>联合放化疗是超过50%癌症病人的一线治疗方案ã€?/span>但是,受限于传统化疗药物较强的毒副作用,治疗效果有待提高。发展肿瘤选择æ€?/span>的化疗前药激活策略是解决上述问题的关键,同时也是药物研发领域一个长æœ?/span>存在的挑战ã€?/span>与其它激活手段相比,核辐å°?/span>(如X射线、伽马射线等)能够精确地穿透深层组织,具有高时空分辨的优势,临床相关性也很强ã€?/span>水辐射分解可ä»?/span>产生多种活æ€?/span>化学物种,其ä¸?/span>产额最高的æ˜?/span>羟基自由基和水合电子ã€?/span>åœ?/span>2020å¹?/span>ï¼?/span>刘志博课题组首次报道äº?/span>核辐活体剪切化学(Angew Chem Int Ed, 2020, 59, 21546)ï¼?/span>该工作是基于羟基自由基的原位氧化反应ã€?/span>随后ï¼?/span>爱丁堡大å­?/span>çš?/span>Bradley课题ç»?/span>åœ?/span>2021å¹?/span>报道äº?/span>基于氢自由基çš?/span>辐射剪切化学(Nat Chem, 2021, 13, 805)ã€?/span>然而肿瘤的乏氧和还原性环境中水合电子的产额增加,发展水合电子介导的活体化学有利于提高前药激活的效率ã€?/span>

首先,作者发çŽ?/span>辐射产生的水合电å­?/span>能够在试管和活细胞环境中还原氮氧化物为对应的三级èƒ?/span>ã€?/span>随后,作è€?/span>设计并合成了不同结构类型的氮氧化物,包括芳香三级胺类、芳香杂环类、烷基类ï¼?/span>发现该反应适用于具有较大共轭结构的芳香胺和芳香杂环氮氧化物结构,并通过理论计算å¯?/span>反应的机ç�?/span>进行了合理的预测ã€?/span>综合考虑到芳香氮杂环是多种药物的活性中心,作者设计并合成了一系列氮氧化药物,这类氮氧化前药只有一个氧原子即可屏蔽其活性,具有高原子经济æ€?/span>ï¼?/span>并能够被放疗射线还原为原药。其中,抗肿瘤药物喜树碱ï¼?/span>CPT)的氮氧化物被选择作为模型前药,在活细胞和活体中证明了放疗射线能够精准激活化疗前药,有效地抑制肿瘤生长,实现放疗驱动的放化疗联合治疗。综上,该工作开发了新型的活体反åº?/span>化学工具ï¼?/span>发展äº?/span>化疗药物çš?/span>精确释放策略ï¼?/span>有望å¯?/span>肿瘤çš?/span>放化联合治疗带来关键性突破ã€?/span>

北京大学化学与分子工程学院的博士后丁泽轩为该文的第一作者,刘志å�?/span>研究å‘?/span>为通讯作者。该工作得到äº?/span>国家自然科学基金委、科技部、北京市重点研发专题、李é�?/span>-赵宁生命科学青年研究基金、昌平实验室ã€?/span>北京分子科学国家研究中心ã€?/span>化学与分子工程学院以及北å¤?/span>-清华生命科学联合中心的资åŠ?/span>ã€?/span>

原文链接ï¼?/span>//pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02521

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