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余志祥课题组的研究方å�?/span>之一是发展新çš?/span>成环反应ï¼?/span>并将其应用到天然产物ã€?/span>药物以及å…?/span>ä»?/span>功能分子çš?/span>合成ä¸?/span>ã€?/span>同时ï¼?/span>课题ç»?/span>ä¹?/span>通过计算化学å’?/span>机理实验研究反应机理ã€?/span>余志祥课题组自成立以æ�?/span>ï¼?/span>å·?/span>发展äº?/span>一系列成环反应,可用于合成涵盖从四元环到八元环的环ç³?/span>结构ã€?/span>这些反应中有多个反应è¢?/span>余志祥课题组和国内外多个课题组用于天然产物的全合成ã€?/span>其中ï¼?/font>用于八元环合成的é“?/span>催化的烯-乙烯基环丙烷ï¼?/span>ene-VCP)与一氧化ç¢?/span>çš?/span>[5+2+1]环加æˆ?/span>反应ç”?/span>余志祥课题组åœ?/span>2007å¹?/span>首次报道(å›?/span>1)。该反应为化学家合成极具挑战æ€?/span>的八å…?/span>ç¢?/span>环提ä¾?/span>äº?/span>非常高效的方æ³?/span>,已è¢?/span>多次应用äº?/span>具有八元碳环骨架的天然产物及三奎烷类天然产物(基äº?/span>5/8并环的跨环反应)的全合成。例如,余志祥课题组最è¿?/span>报道çš?/span>利用[5+2+1]环加æˆ?/span>反应六步合成天然产物isohirsut-4-eneï¼?/span>Org. Lett. 2022, 24, 1444âˆ?447ï¼?/span>ã€?/span>

å›?/span>1ï¼?/span> [5+2+1]反应和利用该反应å·?/span>合成çš?/span>天然产物分子(人物素描由深圳å¸?/span>龙华åŒ?/span>实验学校初中部学生沈欣提供)
然而,余志祥课题组在研究该反应机理çš?/span>过程ä¸?/span>å�?/span>遇到了许å¤?/span>困难ã€?/span>首先ï¼?/span>对于åƒ?/span>[5+2+1]环加æˆ?/span>反应这一类过渡金属催化的多步反应,很难选择合适的计算方法来准确描述所æœ?/span>çš?/span>基元步骤,如配体çš?/span>é…?/span>位与解离、氧化加成ã€?/span>迁移插入å’?/span>还原消除。此外,识别真正çš?/span>催化物种并了è§?/span>å…?/span>是如ä½?/span>äº?/span>生的也是一项困难的任务ã€?/span>最近,余志ç¥?/span>课题ç»?/span>报道äº?/span>[5+2+1]环加成反应的详细机理研究,对这个困扰他们十五年的机理问题有了深入的理è§?/span>。作者首å…?/span>借助视觉动力学分析探ç©?/span>äº?/span>反应体系中真正的催化物种。他ä»?/span>发现[5+2+1]环加成反应对于催化剂[Rh(CO)2Cl]2å’?/span>氧桥底物1a都是0.5级的,这表明双核休眠种和单核催化物种之间存在化学平衡并有底物参与其中(å›?/span>2)。基于此,课题组研究人员提出反应的休眠种包含两个é“?/span>中心及一个底物分子,而催化物种包含一个铑中心和一个底物分å?/span>ã€?/span>此外ï¼?/span>课题组研究成å‘?/span>还发çŽ?/span>CO的级æ•?/span>是零ï¼?/span>è¿?/span>è¡?/span>æ˜?/span>休眠种中COçš?/span>个数是反应决速步过渡态中CO个数的两倍(后续çš?/span>计算化学研究表明决速步过渡态中å�?/span>å�?/span>æœ?/span>一ä¸?/span>CO配体)ã€?/span>å¯?/span>äº?/span>氮桥底物1b,余志祥课题ç»?/span>发现催化å‰?/span>和底物的级数仍然éƒ?/span>æ˜?/span>0.5,但æ˜?/span>对于CO的级æ•?/span>æ˜?/span>-0.5,研究è€?/span>认为这是由于休眠ç§?/span>的组æˆ?/span>发生äº?/span>变化。催化物种形成的过程中需è¦?/span>从休眠种ä¸?/span>解离å‡?/span>CO,这使得COåˆ?/span>压增大反而会对反应产生一定的抑制ã€?/span>

å›?/span>2. 双核休眠物种与单核催化物种之间的转化ï¼?/span>图片来源ï¼?/span>JACSï¼?/span>ã€?/span>
接下来,课题组研ç©?/span>æˆ?/span>å‘?/span>利用细致çš?/span>计算化学方法基准研究评估了不同计算方法在预测é“?/span>催化环加成反应基元步骤的热力学和动力学上的表现,并最终决定分别使ç”?/span>BMK泛函å’?/span>DLPNO-CCSD(T)方法进行结构优化和高精度单点能计算。研究结æž?/span>表明[5+2+1]环加成反åº?/span>的催化循çŽ?/span>ä»?/span>单核é“?/span>物种与底ç‰?/span>çš?/span>配位出发ï¼?/span>随后发生氧化加成ã€?/span>烯烃æ�?/span>å…?/span>和羰åŸ?/span>插入,最å�?/span>通过还原消除得到相应çš?/span>5/8并环äº?/span>ç‰?/span> (å›?/span>3和图4)ã€?/span>è¯?/span>[5+2+1]反应ä¸?/span>氧化加成(即环丙烷的开环步骤)æ˜?/span>è¯?/span>反应的决速步ï¼?/span>而可能的[5+2]反应中的还原消除步骤在动力学上比CO的配ä½?/span>/插入慢而不能与[5+2+1]反应竞争ï¼?/span>从è€?/span>很好åœ?/span>理解了该反应发生的原å›?/span>ã€?/span>

å›?/span>3. [5+2+1]环加成反应的催化循环ï¼?/span>图片来源ï¼?/span>JACSï¼?/span>ã€?/span>

å›?/span>4. [5+2+1]环加成反应在DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP:SMD(1,4-dioxane)//BMK/def2-SVP水平下计ç®?/span>得到的吉布斯自由能面 ï¼?/span>图片来源ï¼?/span>JACSï¼?/span>ã€?/span>
除此以外ï¼?/span>研究è€?/span>结合机理实验和计算化学对底物çš?/span>反应æ´?/span>æ€?/span>、反应的立体选择性和化学选择性进行了讨论,由此完成了å¯?/span>[5+2+1]环加成反应机理的系统性研ç©?/span>ã€?/span>对该工作十五年的研究结果的“一五一十”的详细描述可以参考原文献 (Yi Wang, Wei Liao, Yuanyuan Wang, Lei Jiao, and Zhi-Xiang Yu, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2624-2636)ã€?/span>
[5+2+1]环加æˆ?/span>反应çš?/span>机理研究是在余志ç¥?/span>教授指导下由课题组的王熠博士ã€?/span>廖伟博士,王源源博士、焦雷博å£?/span>完成ã€?/span>该项目得åˆ?/span>äº?/span>基金委重点项ç›?/span>《金属催化环加成反应机理研究和反应发展》(21933003)、北京分子科学国家研究中å¿?/span>和北京大学高性能计算平台çš?/span>大力支持ã€?/span>